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   20世纪70年代,单克隆抗体这一名词开始出现,科学家们意识到它可以针对肿瘤特异性分子进行严厉打击,这一发现也逐渐引发癌症治疗的新变革。作为中国生物制药的企业——百泰生物药业有限公司,从1999年起,开始尝试单克隆抗体药物在癌症治疗领域的临床应用。在2008年4月,泰欣生(尼妥珠单抗)正式上市,它是一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。

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泰欣生:中国第一个靶向治疗恶性肿瘤的人源化单抗药物

日期:2016年1月11日 15:56

文/柴艳 
  单克隆抗体是针对特异抗原产生的特异纯化抗体,它具有高度专一性,能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗,从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为,因而有“生物导弹”之称。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,并能增强放、化疗的治疗效果,代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。相当长的一段时间,中国的靶向药物市场主要被外国进口药物所垄断,2008年,我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物泰欣生(尼妥珠单抗)获准上市,首次打破了国外垄断。
   EGFR在多种实体瘤中过度表达,如头颈癌、肺癌、结直肠癌中,都存在EGFR过度表达现象。EGFR的过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。泰欣生(尼妥珠单抗,Nimotuzumab),是全球第一个以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的单抗药物,中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。泰欣生能够竞争性结合EGFR,阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路,从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。
   目前,泰欣生已在中国、美国、德国、加拿大、日本、古巴、印度等20个国家进行多项临床研究,正在开展或已经完成的临床试验约100余项,已入组患者近5000例,包括泰欣生联合放疗、化疗治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤。临床研究证实,患者疾病控制率高,生存获益显著,不良反应轻微,具有很高的临床应用价值。
   1、泰欣生治疗头颈部肿瘤
   一项泰欣生联合放疗治疗晚期头颈部肿瘤的临床研究显示,患者3年生存率高达66.7%,而单纯放疗的3年生存率仅为40%左右,泰欣生显著提高了放疗的疗效。一项泰欣生治疗晚期鼻咽癌(头颈部肿瘤的一种)临床研究,泰欣生联合放疗有效率为100%,肿瘤完全缓解率为90.63%。3年生存期随访结果显示,与单纯放疗相比,泰欣生联合放疗组3年生存率为84.29%,较之对照组提高了近10个百分点,显著延长了患者的生存时间。
   不久前在美国放射肿瘤年会(ASTRO)上发布了一组令人振奋的研究数据,泰欣生联合同步放化疗的有效率达100%,完全缓解率为90%。国际上对于癌症“治愈”的概念,是指患者无病生存5年以上为治愈。泰欣生治疗头颈部肿瘤、鼻咽癌高达90%的肿瘤完全缓解率,坚定了患者获得痊愈的信念。该项临床研究另一组分析表明,泰欣生联合放疗与标准的同步放化疗疗效相当,这为不能耐受强烈化疗的晚期头颈部肿瘤患者提供了一个新的解决方案,可以免受化疗之苦。
   2  、泰欣生治疗恶性神经胶质瘤
   在第44届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2008)上,泰欣生联合放疗显著延长弥散性内源性脑桥胶质瘤儿童及青少年生存期的Ⅲ期临床研究报告,引起了与会专家的广为关注。这是一项在德国、俄罗斯、意大利多个国家开展的临床研究,入组患者均为新诊断的患者。研究结果显示:共有41例患者可评估,其中,4例(9.8%)患者部分缓解(PR),27例(65.8%)患者疾病稳定(SD),中位疾病控制时间(DDC)为195天(28-645天)。中位无疾病进展时间(PFS)为177天,中位生存时间为292天。患儿耐受性良好,没有患者因无法耐受而退出研究。较之强烈的化疗方案,泰欣生联合放疗,患儿疾病控制时间延长,生活质量高。
   2008年底召开的美国癌症研究学会年会(AACR 2008)公布了一项泰欣生联合放疗治疗恶性神经胶质瘤的随机、对照、双盲、多中心临床研究,80例患有恶性神经胶质瘤的患者随机分组,试验组接受放疗联合尼妥珠单抗治疗,对照组接受放疗联合安慰剂治疗。研究结果显示:试验组中位生存期为16.43个月,对照组为10.49个月,患者生存期获益显著。
   由于泰欣生在晚期恶性神经胶质瘤治疗取得的突出成就,2004年,该药通过了美国FDA及欧盟药监局EMEA的双重认证,获批晚期神经胶质瘤孤儿药资格。该药有望获批作为儿科治疗晚期恶性神经胶质瘤胶质瘤的一线治疗药物。
   3、泰欣生治疗消化系肿瘤
   在刚刚结束的2009年ASCO GI(美国临床肿瘤学大会胃肠道肿瘤)会议上,公布了泰欣生联合伊立替康用于经伊立替康治疗失败后转移性结直肠癌患者的II期临床研究最新中期结果。该研究所有入组患者均接受过标准的治疗(排除受过EGFR单抗治疗),经伊立替康化疗后疾病出现进展。入组患者中100%既往接受过伊立替康的治疗,89%接受过奥沙利铂的治疗,45%接受过VEGF单抗的治疗。治疗方案为:尼妥珠单抗400mg,静脉滴注,每周一次;伊立替康延续入组前的治疗剂量;治疗持续至患者疾病进展。
   临床研究数据显示:共有58例可评估患者入组。其中有2例(3.4%)部分缓解(PR),27例(46.4%)疾病稳定(SD)。PFS为12周,OS为9.3个月。毒性反应极轻。没有出现输液反应。只有15例患者(26%)出现I、II级皮疹。2例出现I级低镁血症。没有患者因为不良事件中止治疗。其中对17例患者的组织标本进行KRAS检测,大约30%出现KRAS突变。KRAS突变型的PFS为12周,而野生型的PFS为18周。
   该研究中期结果显示:尼妥珠单抗联合伊立替康,能够逆转伊立替康的耐药。与其它EGFR单抗相比,泰欣生联合伊立替康,疾病控制率(PR+CR+SD)达到50%,OS也基本接近西妥昔单抗联合伊立替康既往报道的数据。尼妥珠单抗与EGFR的亲和力和其它EGFR单抗有所不同,它与EGFR为双价结合,而其他单抗为单价、双价同时结合。这意味着尼妥珠单抗可能对EGFR中高度表达更有效,同时由于与正常组织结合不稳定,其毒副反应发生率较低。
   在欧洲,正在进行泰欣生联合吉西他滨治疗晚期难以控制的胰腺癌临床试验,结果显示:该药使患有晚期难以控制肿瘤的患者临床获益显著。由于泰欣生在晚期胰腺癌治疗疗效颇令人鼓舞,2008年4月,欧盟药监局(EMEA)批准该药作为胰腺癌孤儿药资格,准予进行临床。
   4、药物选择性高,安全性好
   泰欣生有一个非常突出的特点,就是选择性高,安全性好。痤疮样皮疹的发生,多数是由于靶向药物选择性差造成的。药物敌我不分,在阻断肿瘤组织EGFR信号通路的同时,又干扰了正常组织的信号通路,患者常因严重的皮肤毒性反应而不得不减量或停药。泰欣生选择性强表现在只针对肿瘤组织,而不伤害正常组织,在取得突出疗效的同时,几乎不存在痤疮样皮疹反应。
泰欣生还有一个突出特点就是安全性好。泰欣生是人源化单抗药物,人源化单抗药物是比嵌合单抗更新一代的靶向药物。泰欣生人的成分高达95%,临床应用过程中至今未见超敏反应的发生,用药前不必进行抗过敏治疗的预处理,更安全、更方便。
   生存期获益显著,生活质量大大提高,泰欣生临床效果颇令人鼓舞,目前该药在满足国内市场的需求的同时,已经大批量出口。2009年,泰欣生正驶入高速发展快车道。2008年8月,国家食品药品监督管理局(SFDA)批准泰欣生进行新适应症临床研究,包括泰欣生治疗神经胶质瘤、结直肠癌、肺癌、食管癌。这些临床研究正在陆续启动。目前,正在开展泰欣生联合同步放化疗治疗晚期鼻咽癌的III期大规模注册性临床研究。
   肿瘤临床专家一致认为:随着更多临床研究开展,更多循证医学证据支持,泰欣生必将为更多肿瘤患者带来康复的希望。
 

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