欢迎访问百泰生物药业有限公司!

站内搜索: 商品

   20世纪70年代,单克隆抗体这一名词开始出现,科学家们意识到它可以针对肿瘤特异性分子进行严厉打击,这一发现也逐渐引发癌症治疗的新变革。作为中国生物制药的企业——百泰生物药业有限公司,从1999年起,开始尝试单克隆抗体药物在癌症治疗领域的临床应用。在2008年4月,泰欣生(尼妥珠单抗)正式上市,它是一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。

您现在的位置:首页 >> 医患之家 >> 学术进展 >> 尼妥珠单抗能够显著提高大肠癌的疗效

尼妥珠单抗能够显著提高大肠癌的疗效

日期:2016年1月12日 16:02

文/柴艳
    近年来,我国大肠癌发病率呈逐年上升趋势,随着对其的发病机制研究的不断深入,也为临床大肠癌的诊治提供了更多依据,使治疗方案的制定逐渐趋于个体化。目前,国内大肠癌的分子靶向治疗临床应用广泛,与传统放化疗方法结合使用的疗效也得到更多专家认可。作为全球第一个以表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)为靶点的人源化单抗药物,尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名为泰欣生®)在国内大肠癌临床应用鲜有文献报道。现结合我科近期诊治的1例大肠癌病例,探讨尼妥珠单抗对大肠癌的疗效。
 病例
   女性,60岁。以主述外院行(直乙交界)肠癌术后33个月,发现肝转移近2年,肺转移1年,骨转移半年入院。患者2006年9月14日全麻下直肠前切除术,术后病理:(直乙交界)溃疡型高-中分化腺癌,淋巴结见转移癌21/23。术后行FOLFOX方案化疗六周期。2007年6月复查腹部CT:肝右叶占位,胆囊结石,腹膜后淋巴结肿大。行CapoX方案化疗,出现奥沙利铂过敏。此后间断口服希罗达。2008年2月25日复查,发现左肺内结节灶,肝内可见低密度肿块,腹膜后淋巴结肿大,左输尿管扩张、伴左肾盂积液。给予行FOLFIRI四周期,出现IV级胃肠道反应,电解质紊乱。此后单药希罗达维持。2008年11月复查,发现第三腰椎骨转移。给予口服希罗达联合局部放疗(腹膜后+第三腰椎),疗效尚可,疼痛缓解尚可,但CEA及CA19-9持续进行性迅速升高。于2009年3月12日~3月23日行FOLFIRI一周期化疗(开普拓)出现IV级胃肠道反应及IV级骨髓抑制,肿瘤标志物仍进行性升高,最高升至CEA 109.1、CA19-9 396.8。于2009年5月11日开始行尼妥珠单抗(泰新生)200mg/次/周,联合CF方案化疗6周,肿瘤标志物明显下降至正常范围,且患者生活质量(Quality Of Life,QOL)评分升至正常;后单药维持1个月(每周给药1次),复查,疗效稳定;因经济原因改为每2周给药1次,共应用一个月,复查,病情进展。
   2 讨论
   大肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,其发病率位居全球恶性肿瘤第三位[1]。2006年国家卫生部的统计数据显示,我国大肠癌死亡率已位居恶性肿瘤第5位[2],其发病率在40岁开始上升,至60-75岁时达到高峰。发病率呈逐年上升趋势[3]。由于遗传学和分子生物学的发展,在大肠癌的分子基础方面,为我们提供了最基本的理论支持。按目前的理论,大肠癌的发生在很大程度上源于突变的次序性积累[4]。大肠癌发生和发展的核心,即多个独立的信号传导通路过程的紊乱,例如生长、凋亡,分化和血管形成。肿瘤细胞内部信号传导通路,例如生长因子通路,其中某个或某些因子可能较正常细胞过度表达或过度活跃。那么,以此为作用靶点的药物,比起对肿瘤细胞和正常细胞同样起效的细胞毒素类药物来说毒性更低,前景更有诱惑力,这就是所谓的分子靶向药物。大肠癌中,大约25%-77%的肿瘤细胞均表达EGFR,在诸多治疗大肠癌的分子靶向药物中,以表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)为靶点的药物备受关注。EGFR信号传导的差错,会导致多条信号传导通路的紊乱,其中包括细胞增殖、血管生成、侵袭或转移、抗凋亡,以及抗化疗或放疗,进而导致癌症的发生[5]。目前,针对EGFR的临床用药分为两大类:抗EGFR单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI),靶向于EGFR的药物是当下大肠癌治疗的热点[6]。KRAS的作用在于介导胞外配体结合和胞内信号由EGFR转导至胞核,KRAS是否突变被视为一个预测抗EGFR抗体治疗的指标[7]。因此,抗EGFR单克隆抗体类药物应该只适用于KRAS基因野生型的大肠癌的治疗。同时,EGFR表达水平对于抗EGFR单克隆抗体类药物治疗的预后也会产生较大影响。因此,从理论上应建议在应用抗EGFR单克隆抗体类药物治疗大肠癌前,对EGFR表达水平和KRAS基因是否发生突变进行检测。
   美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)在2004年批准了西妥昔单抗(Cetuximab,商品名为爱必妥®)用于结肠直肠癌的治疗。西妥昔单抗属免疫球蛋白G(IgG1)型人鼠嵌合单克隆抗体,能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合,阻断由EGFR介导的下游信号传导通路,介导ADCC等免疫效应,导致EGFR内吞和降解。西妥昔单抗与EGFR有高度的亲和力,半衰期较长,耐受性良好,没有血液学毒性,不加重联合用药的毒性。Derek等[8]对287例结直肠癌患者用西妥昔单抗加最佳支持治疗(A组),285例只用最佳支持治疗(B组),主要终点是总体存活状况。结果显示A组总体存活状况显著改善[死亡风险比为0.77,95%可信区间(CI)为0.64-0.92,P=0.005]和无进展生存状况显著改善(疾病进展或死亡的风险比为0.68,95% CI为0.57-0.80,P<0.001),总生存期中位数为6.1个月。B组为4.6个月;A组有31.9%的患者病情稳定,B组为10.9% (P<0.001)。结论认为西妥昔单抗可改善结直肠癌患者的总体存活状况和无进展生存状况,并可维持其生活质量。
   尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名为泰欣生®)是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物,由古巴学者率先研制,并由我国学者参与研究正式投产,也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物,作用机理与西妥昔单抗相同,因而对大肠癌的治疗同样有着比较好的疗效。2008年8月上旬,尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌临床研究初步结果正式公布,引起了肿瘤临床医生的广泛关注。该临床研究是在加拿大14个临床研究中心开展的尼妥珠单抗联合伊立替康治疗伊立替康耐药的转移性结直肠癌临床研究,研究代码为YMB1000-015。伊立替康耐药的转移性结直肠癌患者随机分为两组,一组接受伊立替康联合尼妥珠单抗400毫克每次单周剂量,另一组接受伊立替康联合尼妥珠单抗400毫克每次双周剂量。目前,入组患者按照RECIST标准,可评估患者的疾病控制率(完全缓解CR+部分缓解PR+疾病稳定SD)为50%,中位生存时间为9.3个月。该研究最值得重视的是尼妥珠单抗能够逆转化疗的耐药,伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者,接受尼妥珠单抗联合伊立替康治疗,生存获益显著。同时,尼妥珠单抗的人源化程度更高,人抗鼠抗体反应等超敏反应发生率大大降低;在正常组织(EGFR低表达)中与EGFR单价结合,在肿瘤组织(EGFR高表达)中与EGFR双价结合,即在正常组织中,几乎不与EGFR结合,对正常组织损失较小;尼妥珠单抗与EGFR结合能力与西妥昔单抗没有差异,保证其抗肿瘤效应。应用抗EGFR单克隆抗体类药物(如西妥昔单抗)治疗大肠癌时[9],常见副作用为痤疮样皮疹,皮疹发生率在80%以上,特别是III、IV级痤疮样皮疹的发生率约为17%,而尼妥珠单抗主要引起I、II级皮疹,并能够自行缓解,发生率低于10%。临床试验结果表明,尼妥珠单抗副作用均低于西妥昔单抗。
   本文报告的病例,说明尼妥珠单抗对于大肠癌有较好疗效。患者用药后肿瘤标记物下降明显,且影像学提示肿瘤得到较好的控制。单药维持仍能够保证疗效稳定。但是,行每2周给药一次方案应用一个月后复查,病情进展,因此,提示有关如何针对患者病情选择巩固或维持治疗方案,仍需要进一步研究。
   尼妥珠单抗能够显著提高大肠癌的疗效,不良反应轻微,患者耐受性良好,具有比较广泛的应用前景,无疑成为中国肿瘤分子靶向治疗临床应用新的里程碑。随着研究的不断深入,我们有理由相信未来尼妥珠单抗在大肠癌的分子靶向治疗上必将发挥更大作用。

所属类别: 学术进展

该资讯的关键词为:

在线留言
请留下您的宝贵意见或建议及联系方式(邮箱或电话),方便我们能及时回复您!
 
留言内容:
* 已输入字符:0
小于等于500字符
验证码:
   
联系我们
如果您有相关的合作意向,请您来电咨询或电邮cooperation@biotechplc.com !

泰欣生咨询热线:400-659-2330
公司总机:010-51571020
传 真:010-51571026
邮 编:100176
地 址:中国北京经济技术开发区荣京东街2号
学术微信:靶向治疗与精准医学 账号:zlbxzl