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   20世纪70年代,单克隆抗体这一名词开始出现,科学家们意识到它可以针对肿瘤特异性分子进行严厉打击,这一发现也逐渐引发癌症治疗的新变革。作为中国生物制药的企业——百泰生物药业有限公司,从1999年起,开始尝试单克隆抗体药物在癌症治疗领域的临床应用。在2008年4月,泰欣生(尼妥珠单抗)正式上市,它是一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。

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单抗药物“下游工程”滞后

日期:2009年12月21日 20:42

作者:  来源:科学新闻 发布者: 刘斌 类别:新闻扫描  日期: 2009-11-16 

    “今年年底我们将上一个2500升的发酵罐,这是目前国际、国内灌流生产工艺中最大的发酵罐。”北京百泰生物药业有限公司董事长白先宏对《科学新闻》说:“明年泰欣生的年生产能力将达到35~50公斤,可供应3~4万人份的使用。”
    “泰欣生”是一种基因重组人源化单克隆抗体药物,主要用于治疗鼻咽癌。单克隆抗体最早是两个分子生物学家在1975年发明的,他们把产生抗体的B淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合,形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征,既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性,又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的能力,因此,这种杂交瘤细胞能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体,这种抗体便是“单克隆抗体”。
    单克隆抗体通过激活和加强人体自身免疫系统来抵御病毒细胞的入侵,目前主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病以及器官移植的抗排斥反应。把单抗与抗癌药物或毒素结合起来,就成为威力强大的抗体“生物导弹”,注射到癌症患者的血液中,它就会像导弹一样在患者体内追踪并附着于癌细胞上,很少损伤正常组织细胞,具有高度的选择性。
“重磅炸弹”药物集中
    1986年,世界上首个单抗药物——用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗CD3单抗OKT3获得美国FDA的上市批准,由此拉开了单克隆抗体药物发展的序幕。
    1997年,美国Genetech公司推出用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的人鼠嵌合单抗——利妥昔单抗(rituximab,Rituxan/MabThera),标志着单抗市场进入了一个飞速发展的阶段。利妥昔单抗是在高增长的抗癌市场上取得商业化成功的第一只单抗产品,它的治疗效果大大优于当时其他非单抗治疗药物,由此迅速确立市场地位,成为治疗NHL的金标准,并且也成为第一只跨入“重磅炸弹”药物行列的单抗产品。
    由于抗体细胞是在小鼠身上培养并提取,因此早期单抗药物都是鼠源性单抗,这样的药物特异性很强,却也常常引起人体的抗鼠源成分的免疫反应,因此副作用大,现在已经渐渐退出市场。不过由于其代谢比较快,所以目前放射性元素标记的单克隆抗体药物主要使用鼠源性单克隆抗体。
 第二代人鼠嵌合性单抗药物对小鼠抗体表面氨基酸残基进行人源化改造,使其人源化程度达到70%左右。而后出现的第三代人源化单抗的人源化程度达到95%左右,更加接近于人体自身的抗体,大大降低了毒副作用。2002年,第四代全人源化单克隆抗体的世界首个药物——阿达木单抗上市。人源化及全人源单克隆抗体由于副作用小,在体内停留时间长,更有利于治疗,近年来开发的单克隆抗体均以这二者为主。
    “不过目前来看,单克隆抗体作为靶向治疗药物还不是临床上首选的药物。尽管以单抗和小分子酪氨酸激酶受体靶向药物为主的靶向治疗发展迅速并广为关注,但该类药物目前还是和细胞毒性药物联合应用,使癌症患者在生存期上获得改善。单纯应用单抗的治疗效果仍有限。”天津肿瘤医院肿瘤内科教授王华庆告诉《科学新闻》。
 技术壁垒制约大规模生产
    相对于化学小分子药物,单抗药物的研发由于其针对性强,因此失败的风险较小。而它的研发难点集中在了抗体人源化技术。白先宏表示:“人源化技术的难点在于它需要大量的学科集成,非常复杂,任何氨基酸改变都会影响蛋白质结构、活性,这方面没有太多规范可以遵循,因此需要大量的实践和探索。这是单抗药物研发的核心技术。”
    除此以外,目前已经上市的单克隆抗体药物都是使用哺乳动物细胞表达,因此大规模哺乳动物细胞规模化培养就成为生物制药企业所面临的生产难点。从理论上讲,拥有能够表达抗体的细胞就可以根据细胞繁殖的原理提取最终的单抗类药品,但实际上这一技术需要多种学科知识的联系和交叉。这些技术是无法在专利和公开发表的报道中找到的,更无法直接引进,因此成为了单抗行业主要的壁垒之一。
    大规模动物细胞培养有“批次”和“灌流”两种工艺。国际上,批次技术所使用的发酵罐往往在2千升以上,甚至可达到2万升。Genentech公司拥有全世界最大的产能,2006年其发酵罐已有37万升,扩建后如今已达到近60万升。
    “‘批次’需要巨大的前期投资,做4个1万升的发酵罐大约需要4亿美元,这是中国的生物医药企业所承受不了的。”白先宏表示,因此相比于批次技术,很多企业选择了一次性投资较小、利用率相对较高的灌流技术。不过灌流也同样是发酵罐越大越好,规模越大,效率越高。
    此外,从表达产量分析,中国现有技术水平大概在0.2~1克/升,而国际上一般都在2克以上。
    “我们在上、中游技术上并不落后,是紧跟的,但在下游技术特别是一些大规模生产技术、表达体系及工程细胞系构建等方面差距比较大,值得重视。”中国工程院院士、第四军医大学细胞工程研究中心主任陈志南教授在接受媒体采访时说。
    中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出,中国制药领域与国外差距最小的就是生物制药,而在生物制药领域,与国外差距最小的则是单克隆抗体技术,不过,虽然单克隆抗体领域上游与国外差距不大,但在单克隆抗体产业化的中下游与国外差距比较大。有专家估计,中国以实验室研究为代表的“上游开发”,仅比国际水平落后3年至5年,但大规模生产与销售的“下游工程”,却至少相差十多年。
    为了缩短实验室与产业之间的差距,可以同时实现抗体大规模筛选、高效表达的中试平台和大规模产业化的抗体基地是必不可少的,陈志南表示,如今上海和江苏都已在建设3000升规模的动物细胞大规模发酵产业化基地。
未来市场空间巨大
    抗体药物1997年在全球的销售额仅有3.1亿美元,1999年为12亿美元,2004年105亿美元,2006年达到206亿美元,2008年已飙升至超过400亿美元,从1997年到现在增长了100多倍。有专业机构曾根据2004年的市场情况预测,2010年单抗药物的销售额将达到303亿美元。而事实证明他们还是大大低估了单抗药物的发展空间和发展速度。
    目前全球共上市26个抗体药物,其中抗肿瘤药物占一半以上。目前抗肿瘤和抗移植后排异反应是单抗药物的主要应用领域。
    中国2008年抗体药物销售额约为1亿元人民币。在上市的11个药物当中,5个为进口药物(其中3个来自罗氏),6个是我国自主研发(其中3个为鼠源性单抗)。当前处于研究中的也多为嵌合或者人源化单抗,而全人源单抗还没有展开。
    中国的单抗药物也同样以抗肿瘤和抗移植后排异反应这两大领域为主,销售领军的都是进口药物。在中国自主研发的6只单抗药物中有3只为抗肿瘤单抗药物。
    中国抗体药物研发时间并不长,但国家重视程度很高,中国人民解放军第二军医大学肿瘤研究所所长郭亚军曾多次参加“十二五”期间生物技术发展规划的讨论会,他表示,生物技术作为中国中长期规划中的高新技术,将会进行长期经费上的补足,抗体药物将成为“十二五”期间重大需求。 

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